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【联盟动态】生物药的那些事——免疫原性浅析
2019-09-26

摘要:

      相对于化药的耐药性,免疫原性已成为生物药物研发,尤其是临床试验阶段的“阿喀琉斯之踵”。随着2019年1月FDA发布抗药抗体(ADA)研究和验证方法开发指南,可以预见,免疫原性分析将越来越被重视和规范。


|什么是免疫原性

       免疫原性是指抗原刺激机体形成特异抗体或致敏淋巴细胞的性质。它与药物的分子量大小密切相关,一般小分子药物免疫原性,多肽类药物的则较弱,蛋白质药物,尤其是预防性疫苗,具有强烈的免疫原性(图1)。该性质将直接唤醒生物机体的免疫系统应答,因此随着给药时间延长、给药次数增多、给药位点变化,其典型产物如抗药抗体(ADA)、中和抗体(NAb)的水平将显著提升。


▲ 图一  免疫原性与耐药性的区别

      

       免疫原性是把双刃剑,对于疫苗产品的开发来说,免疫原性越强,意味着更小的剂量和接种时间,可以刺激人体产生更特异的抗病毒抗体,无疑是积极作用。而在治疗性蛋白药物方面,由于产生的抗药抗体,将特异性结合目标药物,减少靶点和体循环中的血药浓度,干扰甚至掩盖真实的药代动力学特征,降低药效,并带来过敏、刺激自身免疫疾病等不良反应,因此必须重点关注。


免疫原性的由来

      免疫原性的产生包括内源性和外源性两大方面(图2)。内源性方面,主要是非人源氨基酸序列,特别是天然提取的蛋白质,随着全人源序列和重组表达技术的提升,该因素正逐步减弱;此外还有为了增加产量、改善生产工艺而干预 的翻译后修饰,以及为了增加药物半衰期和稳定性的PEG化、FC融合等。而外源性方面,不仅仅包括了辅料、聚合等因素,值得关注的是给药的方式也会潜在刺激产生免疫原性。


▲ 图二  免疫原性的产生原因


|如何规范化分析免疫原性

       FDA经历10多年的多轮草案修订,终于在2019年1月正式发布“Immnuogenicity testing of therapeutic protein products-developing and validating assays for anti-drug antibody detection”并升级为行业指南(图3左)。重点阐述了ADA检测的方法与评价关键标准。结合文献报道,总体而言,以ADA定量分析为代表的免疫原性分析包含4个方面(图3右)

 筛查试验(Screening assays):检测出识别生物药的抗体(结合抗体BAb),ADA评价第一步

❏ 确认试验(Confirmatory assays):用生物药竞争来确认筛查到的ADA是否特异

❏ 滴度评价试验(Titreing assays):评价确认阳性样品中ADA的强度

❏ 中和试验(Neutralization assays):评估ADA的抗药性,检测中和抗体,体外细胞中和实验。


▲ 图三  免疫原性分析指南与基本流程

       

       目前,都正检验正开发以ELISA间接法和竞争法为主的单抗药物免疫原性分析,用于ADA的检测与评估,并结合自身强大的临床试验联盟资源和软件算法,科学规范评价免疫原性对目标生物药物的PK、PD影响,更好的服务于临床试验,欢迎咨询合作。



Immunogenicity Testing of Therapeutic Protein Products —Developing and Validating Assays for Anti-Drug Antibody Detection.Guidance for Industry. FDA,2019,4.

Wadhwa M, Knezevic I, Kang HN, et al. Immunogenicity assessment of biotherapeutic products: An overview of assays and their utility[J]. Biologicals, 2015, 43(5): 298-306.



文章来源:都正检验官网www.duxactcl.com



侯利平 / 文

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